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特殊性質藥品的類別與品種

發布時間 2016-06-30

2010版GMP對涉及特殊性質藥品生產區的布局設計提出了明確要求。第46條有關生產區合理設計、布局與使用的6項具體要求中,其中4項主要針對特殊性質藥品。由於條款原文對特殊性質藥品的具體分類及品種無法具體列舉,上下條款之間也存在交叉現象,不少企業在生產區布局設計過程中,對相關概念的理解發生偏差。筆者不揣譾陋,作如下討論,請批評指正。

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    特殊性質藥品並不是一個法律概念,與“藥品管理法”所說“特殊藥品”的含義沒有任何關係。在藥品GMP條款中,所謂“特殊性質藥品”,是指某些高致敏性、高活性、高毒性(細胞毒性類)、性激素類、生物製品類藥品,為了降低生產過程中的汙染與交叉汙染,同時也為了保護處於生產區的員工健康不受和少受侵害,需要在布局設計及設備設施的配備等方麵方麵采取區別於其它一般品種的措施。對於具體品種範圍,曾有相關部門作了如下解答:由企業根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度,以及藥物理化性質(如溶解度等)、給藥途徑、吸收方式等諸多方麵進行科學研究後,根據對患者可能產生的危害采取相應的控製或防護措施決定。對於上述回答,不少企業仍覺操作困難。筆者根據相關概念,在範圍上試作厘清。


   1、高致敏性藥品。GMP條款中例舉了青黴素類係高致敏性藥品。除了青黴素類,目前業內未有將其它藥物列入高致敏類別。也就是說,在GMP管理中,目前的所謂“高致敏藥品”實際上就是特指青黴素類藥品。頭孢菌素類比青黴素類穩定,過敏反應發生率遠低於青黴素,與青黴素的交叉過敏率僅在5%~10%,不屬於高致敏性藥品。


   青黴素作為在臨床上第一個使用的抗生素,如今已經發展為包括百餘種藥物的“大家族”。青黴素類抗生素包括天然青黴素類和人工半合成的青黴素。根據抗菌譜的大小,目前一般將青黴素類抗生素分為窄譜青黴素(包括青黴素、苄星青黴素、青黴素G、青黴素V、普魯卡因青黴素、甲氧苯青黴素、雙氯西林、氟氯西林、氯唑西林等)、中譜青黴素(包括阿莫西林、氨芐青黴素等)、廣譜和超廣譜青黴素(包括複方阿莫西林、美洛西林、阿洛西林、呱拉西林、羧苄青黴素、替卡西林、萘夫西林等)。還有抗菌譜最廣的青黴素類抗生素,包括亞胺培南(泰能)、美羅培南、帕尼培南等。


   2、高活性化學藥品。GMP條款中提出,生產高活性化學藥品,應當使用專用設施。對高活性化學藥品,無論是從學術研究角度,還是藥事法規角度,都未有一個確切的定義。藥物活性是指該藥物治療某種疾病時的有效成分。所謂“高活性”,應該是指在相同的量、相同的條件下,某種藥物成分的活性較其它成分作用範圍廣或作用強度大。也似可指代某種藥物成分在極微量的情況下,就具有生物效用,徹底其清潔及防擴散比較困難(也有人提出根據不同成分或品種,規定一個濃度限值,超過限值就應視為“高活性”)。正因為對“高活性藥品”含義尚未有權威表述,因此,對其範圍界定也有些莫衷一是。有藥企在實施新版GMP過程中,曾經向監管部門谘詢,也未有明確解答,隻是模糊的回複讓企業自行定義,是否使用專用設施設備,企業應進行風險評估。


   3、高毒性藥品。GMP條款中所謂的高毒性藥品,與藥品法規中的“毒性藥品”、“醫療用毒性藥品”並不是一個概念,也非相似概念。醫療用毒性藥品,簡稱毒性藥品,指毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近,使用不當會致人中毒或死亡的藥品。毒性中藥品種包括砒石(紅砒、白砒)、砒霜 、水銀等28種原藥材和飲片,不包含製劑。 毒性西藥品種包括去乙酰毛花甙丙 、洋地黃毒甙、阿托品 等11種原料藥,不包含製劑。西藥品種士的年、阿托品、芸香堿等包括鹽類化合物。2008年,SFDA和衛生部聯合發文,將A型肉毒毒素及其製劑列入毒性藥品管理範疇。


   藥品管理過程中,還會經常接觸到“藥品類易製毒化學品”的概念,也與高毒性藥品所指各異。根據國家相關法規規定,藥品類易製毒化學品特指《易製毒化學品管理條例》確定的麥角胺、麻黃素等物質。高毒性藥品與化學工業領域常接觸的“毒性物質”、“高毒性物質”有一定聯係,但也缺少明確的界定。高毒性藥品並不等同於高毒性化學物質。根據對人的可能致死劑量,我國一般將化學物質的毒性分為劇毒、高毒、中等毒、低毒和微毒等五個等級。盡管目前對毒性分級的方法、標準以及毒性等級的用語還不統一,但在新的化學製品不斷出現和廣泛應用的情況下,測定化學物質對哺乳動物的LD50和LC50,進行毒性分級,對於保護人類環境和預防職業性中毒具有重大意義。


   在藥品GMP管理中的“高毒性藥品”,實際上主要指的是“細胞毒性類藥品”。 細胞毒性類藥物指在生物學方麵具有危害性影響的藥品,可通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖係統、泌尿、肝腎係統的毒害,還有致畸或損害生育功能。由於其在人體內作用強度大,刺激性強,在發揮治療作用的同時,也同時影響了正常細胞的生長繁殖。


   常見的細胞毒性藥品包括: 1、抗腫瘤生物堿類 : 紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、欖香烯、羥基喜樹堿; 2、抗代謝物類:吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、替加氟片、 甲氨蝶呤 ;3、抗腫瘤抗生素類:表柔比星、吡柔比星、伊達比星、絲裂黴素、米托蒽醌 ; 4、烷化劑類:異環磷酰胺、達卡巴嗪 ;5、鉑製劑類:奧沙利鉑、順鉑 ; 6、其它細胞毒性藥物。


   4、β-內酰胺結構類藥品。此類藥品包括青黴素類抗生素和頭孢菌素及非典型β-內酰胺類抗生素。青黴素類主要品種範圍已在高致敏性藥品中敘述,頭孢菌素及非典型β-內酰胺類抗生素品種類別較多,已上市使用的包括頭孢烯類、頭黴素類、碳青黴烯類、氧頭孢烯類、氧青黴烷類、青黴烷類、單環類等。


   5、生物製品。生物製品是以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為原料,應用傳統技術或現代生物技術製成,用於人類疾病的預防、治療和診斷的藥品(包括部分體內及體外診斷製品),包括細菌類疫苗(含類毒素)、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液製品、細胞因子、生長因子、酶以及其他生物活性製劑(如毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、抗原抗體複合物、免疫調節及微生態製劑等)。


   新版GMP第46條提出生產生物製品需要采取與高致敏性藥品相同的廠房設計,筆者理解,此處的生物製品是特指部分品種,而不是指代全部。GMP條款中在提出生物製品時,又例舉了“如卡介苗或其他用活性微生物製備而成的藥品”。如果條款所指包含所有生物製品,就不需要專門例舉了。客觀上,將所有屬於生物製品範疇的藥品均視作特殊性質的藥品而對其生產廠房、設施、設備予以特殊設計,似無必要。條款原文在“生物製品”前添加“部分”兩字似更貼切,也避免了理解上出現歧義。


   將GMP第46條中的“生物製品”範疇僅界定在例舉品種,是符合條款原意的。《中國藥典在“皮內注射用卡介苗”標準中明確提出:“卡介苗生產車間必須與其他生物製品生產車間及實驗室分開。所需設備及器具均須單獨設置並專用。”提出類似要求的預防類生物製品還包括皮上劃痕人用炭疽活疫苗,其他預防類生物製品及治療類生物製品均隻要求符合藥典的生物製品“凡例”要求。


   體內診斷類生物製品,藥典僅收載了結核菌素純蛋白衍生物、卡介菌純蛋白衍生物、布氏菌純蛋白衍生物及錫克試驗毒素等4種,除錫克試驗毒素外,前3種產品的生產車間均必須符合國家生物安全防護等級要求,其它相關防止汙染與交叉汙染的措施也更為嚴格。


   至於“其他用活性微生物製備而成的藥品”,到底包括哪些品種?目前並無權威、統一的界定。生物製品概念中述及的“其他生物活性製劑(如毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、抗原抗體複合物、免疫調節及微生態製劑等)應屬於此類範疇,如臨床常用的口服雙歧杆菌活菌製劑、口服地衣芽孢杆菌活菌製劑、口服蠟樣芽胞杆菌活菌製劑等“微生態類”品種。 
   總之,對不同類別的生物製品在廠房設計方麵的具體要求,應依據新版GMP附錄3(生物製品)、附錄4(血液製品)實施。


   6、性激素類避孕藥品。目前上市的性激素類避孕藥品有不同類型的雌激素和孕激素配伍而成,主要作用是抑製排卵,包括短效口服避孕藥(複方炔諾酮片、複方甲地孕酮片)、長效口服避孕藥(複方炔諾孕酮乙片、複方氯地孕酮片、複方次甲氯地孕酮片)、長效注射避孕藥(複方己酸孕酮注射液、複方甲地孕酮注射液)、探親避孕藥等(甲地孕酮片、炔諾酮片、雙炔失碳酯片)等。


   7、某些激素類。GMP第46條提出,生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施。“某些激素類”到底指哪些激素類藥品?國家食品藥品監管局高級研修學院組織編寫的《2010年版GMP疑難問題解答》界定為“除性激素類避孕藥品以外的激素”,筆者認同這一界定。2008年,WHO曾經有一個關於激素類藥品生產設施檢查方麵的指導草案,其品種範圍涵蓋了各類激素類藥品。

  

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